【FDA 483警告信來了】如何以電子化系統改善數據完整性問題?

5月 21, 2021

【簡介】

FDA如認為企業對483（缺陷報告）的回復不充分，會發出警告信並公布在FDA官網上。此警告信內容為全球公開的，一般而言，其他國家衛生部門看到警告信後，會將該公司的產品列入禁止進口名單，對企業名譽和財務可能造成巨大衝擊。

近年涉及數據完整性的違規數量增加引起了FDA的關注，已經佔所有問題56%以上，在美國境外更為明顯。為此FDA還發表了“數據完整性與cGMP合規”的工業指南，針對一些常見的問題回應，試圖闡明數據的完整性在製藥過程中的重要性，並引導企業加速推動相關控管流程的升級。(*1)

【FDA定義的數據完整性】

由FDA監管原則是“如果沒有被寫下來，它就沒有發生過”(if it isn’t written down, it didn’t happen)。關於數據完整性，在工業指南中有明確定義：旨在要求數據的完整(completeness), 一致(consistence)及準確，亦即在貫穿整個產品生命週期中，數據必須具備可歸屬、清楚的、即時記錄、原始或真實拷貝、準確的特性(ALCOA) (*2)。

此外無論國內外，關於資料可靠性的法規仍在持更新，例如英國藥監機構在2015年1月發佈了《數據完整性指南》，緊接著次年即2016年，美國FDA《數據完整性指南要求（Draft）18個問題回答》、WHO（世界衛生組織）《數據完整性指南要求》、 EMA（歐洲藥物管理局）《數據完整性問答》

 【電子化系統改善數據完整性】

業界公認最佳解決方案SoftMax Pro GxP(企業版)，不斷更新保證使用者能符合最新的FDA數據完整性需求，並簡化分析流程和報告生成時間，最大程度降低使用者的時間及成本損耗。2019最新發表的SoftMax Pro 7.1 GxP進一步強化了資料隱私和安全性，使符合最新的GDPR(個資法)規定。

【Audit Trail/System Audit trail功能】

含對資料檔案的所有更改、日期和時間戳記、進行更改的人員的用戶名和使用者ID、包括簽名資訊和檢測結果資訊的部分語句。生成帶有電子簽名和日期/時間記的無紙化文檔，此外並加入了資訊篩選概念，簡化了審核期間的品質控制和處理資訊處理，不需要再將資料匯出到Excel進行資訊查詢。

`可追溯的(Attributable)`

   資料歸屬到“人”和資料清晰可溯，都是涉及到GxP基本需求的電子簽名和審計追蹤概念，其最終目的是保證資料中的簽名就是操作並產生該資料的實際操作人員；資料清晰可溯在其整個生命週期始終是可讀的，即資料是“始終可被理解”或其所描述的“事件可重現”。

【Workflow功能】

專案團隊(包含RD、QC、QA、及外部人員)可以在受控環境中跟蹤文檔的開發、審閱、發佈和使用情況，通過軟體完整的系統記錄，可以用來顯示需要文檔的狀態。

`完整的(Complete)`

   新版的《藥品資料管理規範》中更明確了資料週期的概念，即指數據從產生、記錄、處理、審核、分析、報告、轉移、儲存、歸檔、恢復直至失效、銷毀的全過程。

【SQL database/Security設計】

整個過程為自動操作，無需手動人工進行設置和干預，並且可以根據資料量的需求。軟體亦可以在開發階段定義文檔名稱和存儲位置，在讀數之前和之後自動保存文檔，防止資料丟失。

`準確的(Accurate)`

   在記錄資料的過程中，保證原始資料準確安全，且安全地保存原始資料的真實有效副本。備份檔案應包含資料（包括相關中繼資料），中繼資料概念為關於資料的資料。可能包括活動的時間/日期標記、執行活動人員的操作者ID、使用的儀器ID、工藝參數、序列檔、審計追蹤和其他需要理解資料和重現活動的資料。並應以原始格式或與原始格式相容的格式保存。

【Active Directory功能】

同樣也可以通過GxP管理軟體完成登錄，這樣簡化密碼管理，降低IT的工作量，增加密碼定義選項，同時也滿足了不同的密碼規則需求。

`一致的(Consistent)`

   資料管理中涉及到了使用電子資料處理系統的，只有經授權的人員可輸入或更改資料。更改和刪除情況應當被記錄，並使用密碼或其他方式來控制系統的登錄。關鍵資料登錄完成後，應當由第三人進行獨立覆核。

【更多】

此外，新版GxP Admin採用專案管理模式(Project oriented)，人員登入可選擇專案，並看見專案進度。

專案採先指定角色，再安排團隊人員的方式，使管理者能更人性化組識團隊所需人員，維持最大彈性並簡化不同團隊切換角色產生的授權弊病。
系統提供沒有上限的自訂角色數，每個角色可以獨立設計其對應的授權細節 (超過50種細部授權設置) 。

SoftMax Pro 7.1 GxP帶有Rosner (ESD) 和ROUT異常值測試，ROUT允許基於曲線擬合的離群點檢測。

內建21種曲線擬合(curve fitting)外，7.1版還增加了使用者自訂曲線擬合功能，包括隱函數、微分函數等，提高資料分析靈活性。
潛在應用：平衡結合實驗和酶動力學實驗，擬合曲線的置信曲區間，説明您評估曲線擬合的優劣度。
超過80個新的公式: 這個公式系統包括許多新的公式、統計、曲線擬合和效用函數。

此外 SoftMax Pro 7.1GxP軟體具有更加完善的硬體及軟體驗證流程(Validation)，提供完整、全面的電子化範本，方便操作人員驗證包括許可權、儀器、方法等的有效性。傳統流程會耗費多達6個月時間來充分驗證和歸檔實驗測試過程。但SoftMax Pro驗證封裝包利用完全整合的電子手冊鏡像標準實驗室的驗證過程，可將所需時間從6個月大幅縮短至3天。

【參考文獻】

從FDA方針來談數據完整性 January 2, 2019 https://www.hygene.com.tw/single-post/2019/01/02/%E5%BE%9EFDA%E6%96%B9%E9%87%9D%E4%BE%86%E8%AB%87%E6%95%B8%E6%93%9A%E5%AE%8C%E6%95%B4%E6%80%A7
Data Integrity and Compliance with CGMP Guidance for Industry http://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/UCM495891.pdf
Concentrate On a Food Safety Culture In Your Workplace October 9, 2018 https://cannabisindustryjournal.com/feature_article/concentrate-on-a-food-safety-culture-in-your-workplace/

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