基因治療及細胞治療，未來是否可期？
精準醫學其包括兩個重要成分
- 個性化診斷（診斷設備、基因診斷和免疫診斷等）
- 個性化治療（免疫治療、基因治療、細胞治療等）
如何做到兩者，將是未來醫學手段發展成功與否的重要衡量標準。
大部分人最早接觸基因和細胞治療可能源於在上個世紀90年代初至中期，那時正處於基因治療技術發展的“狂熱期”，1989年後有100多個臨床方案，經FDA批准進入臨床試驗，從專業刊物至一般媒體，給人的印象是基因治療即將成為臨床治療的一種成熟的治療方法。這種狂熱的形成，既有科學家本身盲目樂觀的原因，又與企業界參與以後媒體的炒作相關。
喜歡電影的朋友們或許看過於1997年上映的一部基於當時歷史背景的經典科幻電影——《千鈞一髮: GATTACA》，其講述了在不遠的未來，人類已經完全掌握了基因技術，並實施了大規模的應用。無論是漂亮的外表、強壯的身體、還是強大的免疫能力，想要下一代的夫婦們都可以直接“私人定制”一個寶寶。拋開醫學倫理道德來看，這裡可以通過基因編輯的手段創造出完美、沒有疾病缺陷的人類；目前困擾我們的許多遺傳性疾病，如血友病、紅綠色盲、肥胖、糖尿病等都可以通過基因工程的手段實現預防性治療。
大部分人比較熟知的一種屬於細胞治療手段是新生兒臍帶血保存。由於近些年來的環境污染、放射線、藥物、病毒感染和基因突變等多種因素，造成白血病頻發，目前白血病已成為兒童發育期最常見的腫瘤性疾病。因為新生兒的臍帶中含有造血幹細胞，能夠用於重建血液和免疫系統，這對治療白血病和其他與血液和免疫系統有關的遺傳疾病有重要的意義。
上世紀60-70年代，隨著基因操作及DNA重組技術的成熟，『基因工程』誕生了，這是分子生物學發展的必然結果。基因工程是將目標基因組裝於含表達必備元件的載體中，在體外通過原核細胞或真核細胞進行擴增並表達其目標蛋白質，它的誕生為基因治療的形成奠定了基礎。在隨後的1972年，由Fridemann和Roblin首先提出『基因治療』的概念，從1989年，人類史上首例基因治療臨床試驗方案在美國被批准實施，至今經過三十多年，基因治療的發展逐漸成熟。
傳統的『基因治療』是指先將目標基因導入標靶細胞，送入宿主細胞中表達。另一種方式不與宿主基因組整合，只暫時表達的目標基因，產生治療作用。基因治療中的根據對宿主病變細胞種類採取的不同策略，如『基因轉換』、『修正』、『滅活』、『疫苗』等。
早期的治療方案僅限於罕見的單基因突變遺傳病，如血友病、囊腫性纖維化、肌肉萎縮症和鐮狀細胞性貧血。因為攜帶大段DNA並將其置入基因組的正確位置的困難以及研究者對基因治療的副作用認識不足，基因治療相關研究進展緩慢，多數臨床實驗結果不理想，致使很多人失去信心。
隨後，基因治療逐步進入了發展的“理性期”，在2006年以後，基因治療在研究領域獲得很大進展，在癌症、神經退行性疾病、眼科疾病和心血管疾病等多基因疾病上陸續取得重大成果，基因治療逐漸重獲學術界認可。
2017年，美國FDA批准了基因治療產品LuxturnaM，用於治療RPE65基因突變引起的遺傳性視網膜疾病。2019年也有三款基因治療產品正式進入了市場，分別是治療脊髓性肌萎縮症的Zolgensma，治療β-地中海貧血的Zynteglo和治療閉塞性動脈硬化症和血栓閉塞性脈管炎的Collategene。目前，已有數千項有關於基因治療的臨床試驗正在全球範圍內進行，
『細胞治療』是利用某些具有特定功能的細胞（正常或生物工程改造過的人體細胞），獲取後並通過體外特殊培養的方式進行擴增，使這些細胞具有增強免疫、殺死病原體和腫瘤細胞、促進組織器官再生或替代受損細胞等功能，從而達到疾病的治療目的。目前按照細胞使用種類，可以分為『幹細胞治療』和『腫瘤細胞免疫治療』。
幹細胞又稱為起源細胞，具有自我更新能力和多向分化潛能，滿足特定條件後，能夠分化為不同種類細胞或組織器官。它的分類包括胚胎幹細胞(ESC)、成體幹細胞(ASC)、癌幹細胞(CSC)及誘導多功能幹細胞(iPSC)等。常見的『臍帶血保存』是利用ASC中的造血幹細胞與間質幹細胞，進行罕病的治療。
腫瘤細胞免疫治療，如免疫檢查點抑制劑，可以重新啟動患者免疫系統，使之可以對抗癌細胞，是繼手術、放療、化療和小分子靶向藥物治療之後的第五大腫瘤治療技術。目前在如癌症、白血病以及帕金森病、心肌梗塞、肝硬化、糖尿病和自身免疫性疾病等的治療上取得了不錯的效果。
基因治療和細胞治療有很多共性，如都是以現代分子生物學、生物化學、基因工程理論為基礎，都在將有效基因或細胞導入人體中時需要載體的協助。也催生出將二者優勢融合共同發揮作用的手段，如大名鼎鼎的CAR-T(chimeric antigen receptor T-cell immunotherapy) 細胞療法。
2012年，6歲的急性淋巴細胞白血病小女孩Emily在無藥可醫的情況下，嘗試了Carl June實驗室的研究性CAR-T細胞治療，奇跡至此發生，治療後她一直健康的生存至今。CD19 CAR-T細胞治療自此進入公眾視野。它其實就是基因治療和細胞治療的一次完美的聯合使用，也稱之為基因工程化的細胞，其將基因改造後的T細胞回輸至患者體內，生成大量特異性識別腫瘤的CAR-T細胞從而殺死腫瘤細胞。
目前科學家們正在努力尋找使得CAR-T細胞在實體瘤中有效的方法，如2019年發表於Nature Medicine期刊上的一篇文章“Clinical lessons learned from the first leg of the CAR-T cell journey”針對如何推動在實體瘤臨床研究進展。
目前『精準/個人化治療』主要途徑是體內途徑和體外途徑，其中狹義認知的基因治療的方式都是通過體內途徑，即將外源基因裝配於特定的真核細胞表達載體，直接導入體內。這種載體可以是病毒類或非病毒類，甚至是裸DNA直接導入。
體內方式的優勢是利於大規模工業生產，缺點是對導入方式下的治療基因以及其載體必須是安全的，進入體內之後必須能進入靶細胞，有效地表達並達到治療目的。而體外途徑正好與之相反，本身是人體細胞，安全性有很高保證，但是在工業化方面，除載體系統外不易形成規模，同時必須有固定的臨床基地。
圖片來自：Nat Med. 2019 Sep;25(9):1341-1355. doi: 10.1038/s41591-019-0564-6.
而如何將目的基因安全有效地導入分離的細胞或人體，是基因/細胞治療的首要問題。目前常用的手段為透過『導入載體』，其又細分為『非病毒類載體』和『病毒類載體』。目前的基因和細胞治療中，大約只有30%採用了非病毒類載體的導入方式，比較常見的是脂質體載體和裸質粒直接導入。
脂質體優勢在於其帶有的正電荷便於通過胞吞作用進入細胞，可以在近端腫瘤組織中高表達。缺點是脂質體本身代謝時間較快，很難表達在遠端腫瘤細胞。裸質粒在安全性上更有優勢，比如其免疫原性、毒性更低，不足之處則在於穩定性較差。
而病毒載體在基因治療和細胞領域的應用更為廣泛，大約有70%的治療方案採用了病毒載體，其中包括各種逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、皰疹病毒、痘病毒等。這些病毒載體有各自的特點，同時也存在各自的局限性。對於目前的基因/細胞治療來說，慢病毒通常是首選的載體之一。尤其是在CAR-T治療領域，慢病毒的應用非常普及，遠遠多於其他載體。
目前的基因/細胞治療如果要取得突破，需要解決的重要幾個問題：如何優化出高效性、靶向性強的基因導入系統，如何增強外源基因表達的可控性，以及如何找到更多更好的治療基因。
基因/細胞治療的發展需要面對龐大資金門檻、全球化競爭、法律限制，醫保報銷、藥物不良反應等嚴峻挑戰。因此精準/個人化治療的發展可能是一個漫長的過程，開發者必需精心選擇適宜的路線與技術，快速完成工藝的開發流程並獲得審批，以降低商品成本，最終獲得可持續的利潤。
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